Химиотерапия — основной метод лечения онкологических заболеваний, направленный на уничтожение раковых клеток и замедление их роста. В статье рассмотрим препараты, используемые в химиотерапии, их механизм действия и возможные побочные эффекты. Понимание этих аспектов поможет пациентам и их близким ориентироваться в процессе терапии и принимать обоснованные решения. Эта информация также полезна медицинским работникам, стремящимся улучшить качество ухода за пациентами, проходящими химиотерапию.
История
Впервые препараты для борьбы с раком начали использовать в начале XX века, хотя изначально они не предназначались для этой цели. Горчичный газ, применявшийся как химическое оружие во время Первой мировой войны, оказался мощным подавителем кроветворения. В аналогичном направлении, соединения, известные как азотистые иприты, были исследованы в Йельском университете во время Второй мировой войны. Ученые пришли к выводу, что вещества, повреждающие быстро делящиеся белые кровяные клетки, могут оказать аналогичное воздействие на раковые клетки. В результате, в декабре 1942 года несколько пациентов с прогрессирующими лимфомами получили препарат внутривенно, вместо вдыхания ядовитого газа. Их временное, но заметное улучшение стало значимым событием. В то же время, в ходе военных действий во время Второй мировой войны, после немецкого налета на итальянский порт Бари, несколько сотен человек случайно подверглись воздействию иприта, который союзные войска перевозили для возможного ответного удара в случае применения химического оружия немцами. У выживших были зафиксированы крайне низкие уровни лейкоцитов. После окончания Второй мировой войны информация была рассекречена, и собранный опыт привел ученых к поиску других веществ с аналогичными свойствами против рака. Первым препаратом химиотерапии, разработанным в рамках этих исследований, стал мустин. С тех пор было создано множество других лекарств для лечения рака, и разработка новых препаратов превратилась в многомиллиардную индустрию, хотя основные принципы и ограничения химиотерапии, установленные ранними исследователями, продолжают действовать.
Врачи подчеркивают, что химиотерапия остается одним из ключевых методов лечения онкологических заболеваний. Препараты, используемые в этом процессе, нацелены на уничтожение раковых клеток, однако их применение может сопровождаться серьезными побочными эффектами. К наиболее распространенным из них относятся тошнота, усталость, выпадение волос и снижение иммунитета. Специалисты акцентируют внимание на необходимости индивидуального подхода к каждому пациенту, так как реакция на химиотерапию может значительно различаться. Для снижения негативных последствий врачи рекомендуют использовать поддерживающую терапию, включая антиэметики и средства для укрепления иммунной системы. Кроме того, современные методы, такие как таргетная терапия и иммунотерапия, способны существенно улучшить результаты лечения и уменьшить тяжесть побочных эффектов.
Эксперты в области онкологии подчеркивают, что химиотерапия остается одним из основных методов лечения рака, несмотря на свои побочные эффекты. Препараты, используемые в химиотерапии, направлены на уничтожение быстро делящихся раковых клеток, однако они также могут затрагивать здоровые клетки, что приводит к нежелательным последствиям. Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту, усталость, выпадение волос и снижение иммунитета. Специалисты рекомендуют пациентам заранее обсудить возможные реакции на лечение и методы их минимизации, такие как поддерживающая терапия и изменение диеты. Важно, чтобы пациенты были информированы о своих возможностях и могли принимать активное участие в процессе лечения, что способствует улучшению качества жизни во время терапии.
Видео о химиотерапии
| Категория препарата | Примеры препаратов | Основные побочные эффекты | Методы борьбы с побочными эффектами |
|---|---|---|---|
| Алкилирующие агенты | Циклофосфамид, Карбоплатин | Тошнота, рвота, миелосупрессия, алопеция, мукозит | Противорвотные средства, стимуляторы кроветворения, охлаждающие шапочки, местные анестетики |
| Антиметаболиты | Метотрексат, Фторурацил | Миелосупрессия, мукозит, диарея, кожная сыпь | Стимуляторы кроветворения, противодиарейные средства, увлажняющие кремы, местные анестетики |
| Противоопухолевые антибиотики | Доксорубицин, Блеомицин | Кардиотоксичность, миелосупрессия, алопеция, легочный фиброз | Кардиопротекторы, стимуляторы кроветворения, охлаждающие шапочки, мониторинг функции легких |
| Ингибиторы топоизомеразы | Иринотекан, Этопозид | Миелосупрессия, диарея, алопеция, тошнота, рвота | Стимуляторы кроветворения, противодиарейные средства, охлаждающие шапочки, противорвотные средства |
| Таксаны | Паклитаксел, Доцетаксел | Нейропатия, миелосупрессия, алопеция, миалгия, артралгия | Нейропротекторы, стимуляторы кроветворения, охлаждающие шапочки, обезболивающие средства |
| Ингибиторы протеинкиназ | Иматиниб, Эрлотиниб | Кожная сыпь, диарея, отеки, тошнота, рвота | Увлажняющие кремы, противодиарейные средства, диуретики, противорвотные средства |
| Моноклональные антитела | Ритуксимаб, Трастузумаб | Инфузионные реакции, миелосупрессия, кардиотоксичность, кожная сыпь | Премедикация, стимуляторы кроветворения, кардиопротекторы, антигистаминные средства |
| Гормональные препараты | Тамоксифен, Летрозол | Приливы, ночная потливость, боли в суставах, тромбоэмболия | Симптоматическая терапия, антикоагулянты |
| Иммунотерапия (ингибиторы контрольных точек) | Пембролизумаб, Ниволумаб | Аутоиммунные реакции (колит, пневмонит, гепатит, эндокринопатии) | Кортикостероиды, иммуносупрессанты |
Интересные факты
Вот несколько интересных фактов о химиотерапии, её препаратах, побочных эффектах и методах:
-
Механизм действия: Химиотерапевтические препараты действуют на быстро делящиеся клетки, что делает их эффективными против раковых клеток, которые делятся быстрее, чем нормальные клетки. Однако это также приводит к побочным эффектам, так как химиотерапия может затрагивать и здоровые быстро делящиеся клетки, такие как клетки волос, слизистой оболочки рта и кишечника.
-
Персонализированная химиотерапия: Современные исследования в области онкологии стремятся к созданию персонализированных схем лечения. Это означает, что выбор препаратов и их дозировка могут быть адаптированы в зависимости от генетических особенностей опухоли пациента, что повышает эффективность лечения и снижает риск побочных эффектов.
-
Побочные эффекты и их управление: Хотя химиотерапия может вызывать множество побочных эффектов, таких как тошнота, усталость и выпадение волос, современные методы управления этими эффектами значительно улучшились. Например, существуют специальные противорвотные препараты, которые помогают контролировать тошноту, а также методы поддержки, такие как психотерапия и физическая реабилитация, которые помогают пациентам справляться с эмоциональными и физическими последствиями лечения.
Термин «химиотерапия»
Химиотерапия определяется в одном из словарей как «лечение заболеваний с использованием химических веществ, особенно в контексте лечения рака с помощью цитотоксических и других препаратов». Обычно термин «химиотерапия» ассоциируется с онкологией, однако его историческое значение гораздо шире. Изначально этот термин не применялся исключительно к онкологическим заболеваниям; например, антибиотики также относятся к антибактериальной химиотерапии. Первым современным препаратом, относящимся к химиотерапии, стал асфенамин — соединение на основе мышьяка, открытое в 1909 году и использовавшееся для лечения сифилиса. Позже появились сульфаниламиды и пенициллин. Химиотерапией также называют лечение аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, дерматомиозит, полимиозит, волчанка и ревматоидный артрит.
Химиотерапия является одним из ключевых методов в борьбе с раком, и мнения о ней могут сильно различаться. Многие пациенты отмечают, что препараты способны эффективно воздействовать на опухоли, однако побочные эффекты часто становятся серьезным испытанием. Тошнота, усталость, выпадение волос и снижение иммунитета — это лишь некоторые из неприятных последствий. Некоторые люди делятся своим опытом, как им удалось справиться с побочными эффектами, прибегая к поддерживающей терапии, правильному питанию и психологической помощи. Важно понимать, что каждый организм реагирует на лечение по-разному, и то, что подходит одному пациенту, может не подойти другому. Методы химиотерапии также разнообразны: от традиционных до более современных, целевых подходов. Многие пациенты подчеркивают значимость общения с врачом и получения информации о возможных вариантах лечения, чтобы сделать осознанный выбор.
Принцип действия и препараты
Рак является неконтролируемым ростом клеток в сочетании со злокачественным поведением: инвазией и метастазированием (в числе прочих функций). Это обусловлено взаимодействием генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Эти факторы приводят к накоплению генетических мутаций в онкогенах (генах, которые способствуют раку) и генах опухолевых супрессоров (генах, которые помогают предотвратить рак), что дает раковым клеткам их злокачественные характеристики, такие как неконтролируемый рост.
В широком смысле, большинство химиотерапевтических препаратов действуют, нарушая митоз (деление клеток), эффективно нацеливаясь на быстро делящиеся клетки. Так как эти препараты вызывают повреждение клеток, их называют цитотоксическими. Они предотвращают митоз с помощью различных механизмов, включая повреждения ДНК и ингибирование клеточного оборудования, участвующего в делении клеток. Согласно одной из теорий, причина того, почему эти препараты убивают раковые клетки, заключается в том, что они индуцируют запрограммированную форму гибели клеток, известную как апоптоз.
Так как химиотерапия влияет на деление клеток, опухоли с высокими темпами роста (например, острый миелолейкоз и агрессивные лимфомы, включая болезнь Ходжкина) более чувствительны к химиотерапии, а большая доля клеток-мишеней проходят деление клеток в любое время. Злокачественные новообразования с более медленными темпами роста, такие как вялые лимфомы, как правило, реагируют на химиотерапию гораздо умереннее. Гетерогенные опухоли могут также отображать различную чувствительность к химиотерапевтическим агентам, в зависимости от субклональных популяций в пределах опухоли.
Читайте также:
Алкилирующие средства
Алкилирующие вещества являются самой старой группой химиотерапевтических препаратов, используемых сегодня. Изначально они были получены из иприта, используемого в военных действиях, а в настоящее время применяются многие их виды. Они называются так из-за своей способности алкилировать много молекул, в том числе белки, РНК и ДНК. Эта способность связываться ковалентно с ДНК через алкильную группу является основной причиной для их противоракового действия. ДНК состоит из двух нитей, и молекулы могут связываться дважды с одной нитью ДНК (внутрицепочечная поперечная сшивка) или связываться один раз с двумя нитями (межцепочечная поперечная сшивка). Если клетка пытается повторить сшитую ДНК во время деления клетки или пытается восстановить ее, нити ДНК могут порваться. Это приводит к форме запрограммированной клеточной гибели, называемой апоптозом. Алкилирующие средства будут действовать в любой точке клеточного цикла и, таким образом, известны как независящие от клеточного цикла препараты. В связи с этим действие на клетки зависит от дозы, то есть доля клеток, которые умирают, прямо пропорциональна дозе препарата.
Подтипами алкилирующих агентов являются азотистые иприты, нитрозомочевина, тетразины, азиридины, цисплатины и производные и неклассические алкилирующие агенты. Азотистые иприты включают мехлорэтамин, циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид и бусульфан. Нитрозомочевины включают ломустин (CCNU), N-нитрозо-N-метилмочевину (МНМ), кармустин (BCNU) и семустин (MeCCNU), фотемустин и стрептозотоцин. Тетразины включают дакарбазин, митозоломид и темозоломид. Азиридины включают тиотепу, митоцин и диазиквон (AZQ). Цисплатин и его производные включают цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. Они ухудшают функцию клетки, образуя ковалентные связи с амино-, карбоксильными, сульфгидрильными и фосфатными группами в биологически важных молекулах. Неклассические алкилирующие агенты включают прокарбазин и гексаметилмеламин.
Антиметаболиты
Антиметаболиты являются группой молекул, препятствующих синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют структуру, схожую со строительными блоками ДНК и РНК. Строительные блоки – это нуклеотиды, то есть молекулы, содержащие нуклеооснование, сахар и фосфатную группу. Нуклеооснования делятся на пурины (гуанин и аденин) и пиримидины (цитозин, тимин и урацил). Антиметаболиты напоминают нуклеооснования или нуклеозиды (нуклеотиды без фосфатной группы), но изменили химические группы. Эти препараты оказывают свое действие, блокируя ферменты, необходимые для синтеза ДНК, или объединяются с ДНК или РНК. Подавляя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, потому что ДНК не может копировать себя. Кроме того, после невозможности объединения молекул в ДНК, может произойти повреждение ДНК и вызывается апоптоз (запрограммированная смерть клетки). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только в течение определенной части клеточного цикла, в данном случае это S-фаза (фаза синтеза ДНК). По этой причине при определенной дозе эффект стабилизируется, и пропорционально больше не происходит гибель клеток с увеличением дозы. Подтипами антиметаболитов являются антифолаты, фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозида и тиопурины.
Антифолаты включают метотрексат и пеметрексед. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФР), фермент, который регенерирует тетрагидрофолат из дигидрофолата. Когда фермент ингибируется метотрексатом, клеточные уровни коферментов фолата уменьшаются. Они необходимы для производства тимидилата и пуринов, которые нужны для синтеза ДНК и клеточного деления. Пеметрексед является еще одним антиметаболитом, который влияет на производство пурина и пиримидина, и, следовательно, ингибирует синтез ДНК. В первую очередь, он подавляет фермент тимидилатсинтазу, но и оказывает влияние на ДГФР, аминоимидазол-карбоксамид-рибонуклеотид формилтрансферазу и глицинамидрибонуклеотид формилтрансферазу. Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин. Фторурацил является аналогом нуклеооснования, который метаболизируется в клетках с образованием, по меньшей мере, двух активных продуктов; 5-фторуридин монофосфата (FUMP) и 5-фтор-2′-дезоксиуридин 5′-фосфата (fdUMP). FUMP объединяется с РНК, а fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазу; оба процесса приводят к гибели клеток. Капецитабин является пролекарством 5-фторурацила, который разрушается в клетках для производства активного лекарственного средства. Аналоги деоксинуклеозида включают цитарабин, гемцитабин, децитабин, видазу, флударабин, неларабин, кладрибин, клофарабин и пентостатин. Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин.
Препараты с действием на микротрубочки
Препараты с действием на микротрубочки представляют собой химические вещества растительного происхождения, которые блокируют деление клеток, предотвращая функцию микротрубочек. Микротрубочки являются важной ячеистой структурой, состоящей из двух белков: α-тубулина и β- тубулина. Они представляют собой полые стержневые структуры, которые необходимы для деления клеток, среди других клеточных функций. Микротрубочки – это динамические структуры, что означает, что они постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Алкалоиды барвинка и таксаны являются двумя основными группами препаратов с действием на микротрубочки, и, хотя обе группы вызывают дисфункцию микротрубочек, их механизмы действия полностью противоположны. Алкалоиды барвинка предотвращают образование микротрубочек, тогда как таксаны предотвращают разборку микротрубочек. Тем самым они предотвращают раковые клетки от завершения митоза. После этого происходит остановка клеточного цикла, которая индуцирует запрограммированную смерть клетки (апоптоз). Кроме того, эти препараты могут повлиять на рост кровеносных сосудов – важный процесс, который опухоли используют для того, чтобы расти и метастазировать.
Алкалоиды барвинка выводятся из мадагаскарского барвинка Catharanthus roseus (ранее известный как Vinca rosea). Они связываются со специфическими участками на тубулине, ингибируя сборку тубулина в микротрубочки. Оригинальные винкаалкалоиды являются полностью естественными химическими веществами, которые включают винкристин и винбластин. После успеха этих препаратов, были произведены полусинтетические винкаалкалоиды: винорелбин, виндезин и винфлунин. Эти препараты зависят от клеточного цикла. Они связываются с молекулами тубулина в S-фазе и нарушают нормальное образование микротрубочек, необходимое для M-фазы.
-
Читайте также:
Таксаны являются натуральными и полусинтетическими препаратами. Первый препарат их класса, паклитаксел, был первоначально извлечен из тихоокеанского тиса, Taxus brevifolia. Сейчас этот препарат и другой в этом классе, доцетаксел, производятся полусинтетически из химического вещества, найденного в коре другого тиса Taxus baccata. Эти препараты способствуют стабильности микротрубочек, предотвращая их разборку. Паклитаксел предотвращает клеточный цикл на границе G2-M, в то время как доцетаксел оказывает свое действие в течение S-фазы. Таксаны представляют трудности в разработке лекарственных средств, потому что они плохо растворяются в воде.
Подофиллотоксин является противоопухолевым лигнаном, полученным в основном из американского подофилла (Podophyllum peltatum) и гималайского подофилла (Podophyllum hexandrum или Podophyllum Emodi). Он имеет антимикротрубочковую активность, и его механизм аналогичен алкалоидам барвинка в том, что они связываются с тубулином, ингибируя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для получения двух других препаратов с различными механизмами действия: этопозида и тенипозида.
Ингибиторы топоизомеразы
Ингибиторы топоизомеразы – это препараты, которые влияют на активность двух ферментов: топоизомеразы I и топоизомеразы II. Когда разматывается двухцепочечная спираль ДНК, например, во время репликации или транскрипции ДНК, соседняя закрытая ДНК закручивается еще туже (супервитки), как открытие середины витой веревки. Стресс, вызванный этим эффектом, отчасти поддерживается ферментами топоизомеразы. Они производят одно- и двухнитевые разрывы в ДНК, снижая напряженность в ее цепи. Это позволяет нормальное раскручивание ДНК при репликации или транскрипции. Ингибирование топоизомеразы I или II мешает обоим этим процессам.
Два ингибитора топоизомеразы I, иринотекан и топотекан, которые полусинтетически происходят от камптотецина, который получают из китайского декоративного дерева Camptotheca acuminata. Препараты, которые нацелены на топоизомеразу II, можно разделить на две группы. Яды топоизомеразы II приводят к увеличению уровней ферментов, связанных с ДНК. Это предотвращает репликацию и транскрипцию ДНК, вызывает разрывы нитей ДНК и приводит к запрограммированной гибели клеток (апоптоз). Эти вещества включают этопозид, доксорубицин, митоксантрон и тенипозид. Вторая группа, каталитические ингибиторы, это препараты, которые блокируют активность топоизомеразы II, и, следовательно, предотвращают синтез и трансляцию ДНК, потому что ДНК не может раскрутиться должным образом. В эту группу входят новобиоцин, мербарон и акларубицин, которые также имеют другие существенные механизмы действия.
Цитотоксические антибиотики
Цитотоксические антибиотики – это меняющаяся группа препаратов, которые имеют различные механизмы действия. Группа включает антрациклины и другие лекарственные средства, включая актиномицин, блеомицин, пликамицин и митомицин. Доксорубицин и даунорубицин – это первые два антрациклина, и были получены из бактерии Streptomyces peucetius. Производные этих соединений включают эпирубицин и идарубицин. Другие клинически используемые препараты в антрациклиновой группе – это пирарубицин, акларубицин и митоксантрон. Механизмы антрациклинов включают интеркаляцию молекулы ДНК (молекулы, вставленные между двумя нитями ДНК), поколение высоко реакционноспособных свободных радикалов, которые повреждают межклеточные молекулы и ингибирование топоизомеразы. Актиномицин является сложной молекулой, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК. Блеомицин, гликопептид, выделенный из Streptomyces verticillus, также интеркалирует ДНК, но производит свободные радикалы, повреждающие ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла, химически восстанавливается и вступает в реакцию с кислородом. Митомицин является цитотоксическим антибиотиком с возможностью алкилировать ДНК.
Стратегии лечения
| Популярные схемы комбинированной химиотерапии | ||
| Тип рака | Лекарственные средства | Сокращение |
| Рак груди | Циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил | CMF |
| Доксорубицин, циклофосфамид | AC | |
| Болезнь Ходжкина | Мустин, винкристин, прокарбазин, преднизолон | MOPP |
| Доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин | ABVD | |
| Неходжкинская лимфома | Циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон | CHOP |
| Опухоли половых клеток | Блеомицин, этопозид, цисплатин | BEP |
| Рак желудка | Эпирубицин, цисплатин, 5-фторурацил | ECF |
| Эпирубицин, цисплатин, капецитабин | ECX | |
| Рак мочевого пузыря | Метотрексат, винкристин, доксорубицин, цисплатин | MVAC |
| Рак легких | Циклофосфамид, доксорубицин, винкристин | CAV |
| Колоректальный рак | 5-фторурацил, фолиновая кислота, оксалиплатин | FOLFOX |
Существует множество подходов к применению химиотерапевтических препаратов, которые активно используются в настоящее время. Химиотерапия может быть направлена как на лечение, так и на продление жизни или облегчение симптомов.
- Комбинированная химиотерапия подразумевает использование препаратов в сочетании с другими методами онкологического лечения, такими как лучевая терапия, хирургическое вмешательство и/или гипертермическая терапия.
- Индукционная химиотерапия представляет собой первую линию лечения рака с использованием химиотерапевтических средств. Этот метод применяется с целью излечения.
- Консолидационная химиотерапия проводится после достижения ремиссии, чтобы увеличить общее время без заболевания и повысить общую выживаемость. Используется тот же препарат, который способствовал достижению ремиссии.
- Укрепляющая химиотерапия аналогична консолидационной, но в этом случае применяется другой препарат.
- Комбинированная химиотерапия включает одновременное лечение пациента несколькими различными препаратами. Эти препараты отличаются по механизму действия и побочным эффектам. Основное преимущество заключается в снижении вероятности развития лекарственной устойчивости к какому-либо одному препарату. Кроме того, препараты могут применяться в меньших дозах, что уменьшает токсичность.
- Неоадъювантная химиотерапия осуществляется до местного лечения, например, операции, и направлена на уменьшение первичной опухоли. Она также применяется для рака с высоким риском микрометастазов.
- Адъювантная химиотерапия проводится после местного лечения (лучевой терапии или хирургического вмешательства). Она может быть использована даже при наличии небольших признаков рака, когда существует риск рецидива. Также она эффективна для уничтожения любых раковых клеток, которые могли распространиться в другие части организма. Эти микрометастазы можно лечить адъювантной химиотерапией, что снижает вероятность рецидивов, вызванных этими рассредоточенными клетками.
- Поддерживающая химиотерапия представляет собой повторное лечение низкими дозами для продления ремиссии.
- Спасательная или паллиативная химиотерапия проводится без намерения излечения, а с целью уменьшения опухолевой нагрузки и увеличения продолжительности жизни. Для таких режимов профиль токсичности обычно оказывается лучше ожидаемого.
Все схемы химиотерапии требуют, чтобы пациент был в состоянии пройти лечение. Общее состояние здоровья часто используется для определения возможности получения химиотерапии или необходимости снижения дозы. Поскольку при каждой процедуре погибает лишь часть клеток опухоли (дробное разрушение), необходимо вводить повторные дозы для дальнейшего уменьшения размера опухоли. Современные схемы химиотерапии применяют медикаментозное лечение в циклах, с частотой и продолжительностью, ограниченной токсичностью для пациента.
-
Читайте также:
Дозировка в химиотерапии
Дозировка химиотерапии может быть трудной: если доза слишком низкая, она будет неэффективной против опухоли, тогда как в чрезмерных дозах токсичность (побочные эффекты) будут невыносимыми для пациента. Стандартный метод определения дозы химиотерапии основан на расчетной площади поверхности тела (ППТ). ППТ обычно рассчитывается с помощью математической формулы или номограммы, используя вес и рост пациента, а не путем прямого измерения массы тела. Эта формула была первоначально получена в исследовании 1916 г. и попыталась перевести лекарственные дозы, установленные с лабораторными животными, в эквивалентные дозы для человека. Исследование включало только 9 человек в качестве субъектов. Когда в 1950-х была введена химиотерапия, формула ППТ была принята в качестве официального стандарта для химиотерапевтического дозирования за неимением лучшего варианта.
В последнее время действенность этого метода при расчете единых доз ставилась под сомнение. Причина этого заключается в том, что формула учитывает только рост и вес индивидуума. Лекарственное поглощение и очищение зависят от множества факторов, включая возраст, пол, обмен веществ, состояние болезни, функцию органа, взаимодействия препаратов, генетику и ожирение, которое оказывает большое влияние на фактическую концентрацию препарата в крови пациента. В результате, существует высокая изменчивость в системной концентрации препарата химиотерапии у пациентов, которым лекарства вводили по ППТ, и было продемонстрировано, что это разнообразие было в 10 раз больше для многих лекарственных препаратов. Другими словами, если два пациента получают одну и ту же дозу данного препарата на основе ППТ, концентрация этого препарата в крови одного пациента может быть в 10 раз выше или ниже по сравнению с другим пациентом. Эта изменчивость характерна для многих химиотерапевтических препаратов, дозированных по ППТ, и, как показано ниже, была продемонстрирована в исследовании 14 распространенных химиотерапевтических препаратов.
Результатом этой фармакокинетической изменчивости среди пациентов является то, что многие больные не получают правильную дозу для достижения оптимальной эффективности лечения с минимальными токсическими побочными эффектами. Некоторые пациенты принимают слишком большую дозу, а другие – слишком низкую дозу. Например, в рандомизированном клиническом испытании исследователи обнаружили 85% больных с метастатическим колоректальным раком, получавших 5-фторурацил (5-ФУ) не получили оптимальную терапевтическую дозу при дозировании по стандарту ППТ – 68% получили заниженную дозу и 17% – повышенную дозу.
Недавно велись споры по поводу использования ППТ для расчета дозы химиотерапии для пациентов с ожирением. Из-за их высокой ППТ, врачи часто произвольно уменьшают дозу, предписанную по формуле ППТ, опасаясь передозировки. Во многих случаях это может привести к субоптимальному лечению.
Несколько клинических исследований показали, что, когда дозирование химиотерапии определяется индивидуально для достижения оптимального системного воздействия препаратов, результаты лечения улучшаются и токсичные побочные эффекты снижаются. В клиническом исследовании 5-ФУ, упомянутом выше, пациенты, у которых доза была скорректирована для достижения заранее определенной цели воздействия, достигли 84% улучшения в скорости реакции на лечение и улучшение через шесть месяцев в общей выживаемости (ОВ) по сравнению с теми, для кого доза была определена по ППТ.
В том же исследовании исследователи сравнили коэффициент общей токсичности, связанной с 5-ФУ, между пациентами с корректируемой дозой и пациентами с дозировкой по ППТ. Коэффициент заболеваемости изнурительной диареи был снижен с 18% в группе с дозировкой по ППТ до 4% в группе с корректируемой дозой и серьезные гематологические побочные эффекты были устранены. Из-за пониженной токсичности пациенты с корректируемой дозой смогли лечиться в течение более длительных периодов времени. Пациенты с дозировкой по ППТ лечились в общей сложности 680 месяцев, пока пациенты с корректируемой дозой лечились в течение в общей сложности 791 месяцев. Завершение курса лечения является важным фактором в достижении более высоких результатов лечения.
Аналогичные результаты были получены в исследовании с участием пациентов с колоректальным раком, проходивших лечение с популярным режимом популярных FOLFOX. Частота серьезной диареи была снижена с 12% в группе с дозировкой по ППТ до 1,7% в группе с корректируемой дозой, и частота тяжелого мукозита была снижена с 15% до 0,8%.
Исследование FOLFOX также продемонстрировало улучшение результатов лечения. Положительная реакция увеличилась с 46% в группе с дозировкой по ППТ до 70% в группе с корректируемой дозой. Медиана выживаемости без заболевания и общая выживаемость улучшились к шести месяцам в группе с корректируемой дозой.
Одним из подходов, который может помочь врачам индивидуализировать дозирование химиотерапии, является измерение уровня препарата в плазме крови в течение долгого времени и коррекция дозы в соответствии с формулой или алгоритмом для достижения оптимального воздействия. С установленным целевым воздействием для оптимизации эффективности лечения с минимальной токсичностью, дозирование можно персонализировать для достижения целевого воздействия и оптимальных результатов для каждого пациента. Такой алгоритм был использован в клинических испытаниях, указанных выше, и привел к значительно улучшенным результатам лечения.
-
Читайте также:
Онкологи уже применяют индивидуальный подход к дозированию некоторых раковых препаратов на основе воздействия. Дозирование карбоплатина и бисульфана полагается на результаты анализов крови, чтобы вычислить оптимальную дозу для каждого пациента. Простые анализы крови также доступны для оптимизации дозы метотрексата, 5-ФУ, паклитаксела и доцетаксела.
Способы введения
Большинство химиотерапевтических препаратов вводятся через вену, хотя некоторые из них могут быть приняты перорально, такие как мелфалан, бусульфан и капецитабин.
Существует множество внутривенных методов введения лекарств, которые называются устройствами сосудистого доступа. К ним относятся катетеры-бабочки для вливания, периферические канюли, средние катетеры, периферически установленный центральный катетер (PICC), центральные венозные катетеры и имплантируемые порты. Эти устройства имеют различные назначения, которые зависят от продолжительности химиотерапии, способа введения и типа химиотерапевтического средства.
В зависимости от состояния пациента, типа и стадии рака, а также от выбранной химиотерапии и дозировки, внутривенное лечение может проводиться как в стационаре, так и амбулаторно. Для непрерывного, частого или длительного введения химиотерапевтических препаратов могут быть хирургически установлены различные системы в сосудистую систему для обеспечения доступа. Наиболее распространенные из них – это линия Хикмана, кат-порт и центральный венозный катетер, вводимый через периферическую вену. Эти системы имеют меньший риск инфекций, значительно реже вызывают флебит или транссудацию и исключают необходимость многократного введения периферической канюли.
Для лечения определенных опухолей применяются методы изолированной перфузии конечности (часто используемые при меланоме) или изолированного введения химиотерапевтических средств в печень или легкие. Основная цель этих методов заключается в доставке высоких доз химиотерапии непосредственно к опухолевым участкам, минимизируя системные повреждения. Эти подходы могут быть эффективны для контроля одиночных или ограниченных метастазов, однако они не являются системными и не подходят для лечения распространенных метастазов или микрометастазов.
Химиотерапия, применяемая для местного лечения, например 5-фторурацил, используется для терапии некоторых форм немеланомного рака кожи.
Если рак затрагивает центральную нервную систему или вызывает менингеальную болезнь, может быть использована внутриоболочечная химиотерапия.
Побочные эффекты химиотерапии
Химиотерапевтические методы имеют ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых препаратов. Наиболее распространенные препараты влияют в основном на быстро делящиеся клетки организма, такие как клетки крови и клетки, выстилающие рот, желудок и кишечник. Связанная с химиотерапией токсичность может возникнуть остро после введения в течение нескольких часов или дней, или хронически, от нескольких недель до нескольких лет.
Иммунносупрессия и миелосупрессия
Практически все химиотерапевтические схемы могут вызвать угнетение иммунной системы, часто, парализуя костный мозг и приводя к снижению лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Анемия и тромбоцитопения, когда они происходят, улучшаются с переливанием крови. Нейтропения (снижение уровня нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,5 х 109/литр) может быть улучшена посредством синтетического G-CSF (гранулоцит-колониестимулирующий фактор, например, филграстим, ленограстим).
При очень тяжелой миелосупрессии, которая происходит при некоторых режимах, разрушаются почти все стволовые клетки костного мозга (клетки, которые производят лейкоциты и тромбоциты), а это означает необходимость аллогенной или аутогенной трансплантации клеток костного мозга. В аутогенной трансплантации клетки удаляются у пациента до лечения, затем их количество увеличивается, и их повторно пересаживают. В аллогенной трансплантации источником является донор. Тем не менее, у некоторых пациентов все еще развиваются заболевания из-за этого вмешательства в костный мозг.
Хотя пациентам рекомендуется мыть руки, избегать больных людей и предпринимать другие шаги по снижению инфекции, около 85% инфекций обусловлены естественными микроорганизмами в собственном желудочно-кишечном тракте пациента (в том числе полости рта) и кожи. Это может проявляться, как системная инфекция, такая как сепсис, или как локализованные вспышки, такие как простой герпес, опоясывающий лишай или другие члены семейства герпесвирусов. Иногда, химиотерапия откладывается, потому что иммунная система подавлена до критически низкого уровня.
В Японии правительство одобрило использование некоторых лекарственных грибов, таких как Trametes versicolor, чтобы противодействовать подавлению иммунной системы у пациентов, проходящих химиотерапию.
Тифлит
В связи с подавлением иммунной системы, тифлит является опасным для жизни желудочно-кишечным осложнением химиотерапии. Тифлит является кишечной инфекцией, которая может проявляться через симптомы, включая тошноту, рвоту, понос, вздутие живота, лихорадку, озноб или боль в животе и болезненность при надавливании.
Тифлит требует неотложной медицинской помощи. Прогноз для него очень плохой, и он нередко приводит к смерти, если его не распознать своевременно и не начать интенсивное лечение. Успешное лечение зависит от ранней диагностики, учитывая высокий индекс подозрения, использования КТ-сканирования, консервативного лечения неосложненных случаев, а иногда и выборной правой гемиколэктомии для профилактики рецидива.
Желудочно-кишечный дистресс
Тошнота, рвота, анорексия, диарея, спастические боли в животе и запор являются распространенными нежелательными эффектами химиотерапевтических медикаментов, которые убивают быстро делящиеся клетки. К недоеданию и обезвоживанию может привести то, что пациент не ест и не пьет достаточно или что его часто рвет из-за желудочно-кишечного повреждения. Это может привести к быстрой потере веса, а иногда и к увеличению веса, если пациент ест слишком много, пытаясь избавиться от тошноты или изжоги. Увеличение веса может быть вызвано некоторыми стероидными препаратами. Зачастую эти побочные эффекты можно ослабить или устранить посредством противорвотных препаратов. Часто рекомендуются меры самопомощи, например, есть частые небольшими порциями и пить прозрачные жидкости или имбирный чай. В целом, это временный эффект, и часто проходит в течение недели после завершения курса лечения. Тем не менее, высокий индекс подозрения уместен, так как диарея и вздутие живота также являются симптомами тифлита, очень серьезного и потенциально опасного для жизни состояния, требующего немедленного лечения.
Анемия
Анемия у больных раком может быть комбинированным результатом, вызванным миелосупрессивной химиотерапией, и возможными связанными с раком причинами, такими как кровотечение, разрушение клеток крови (гемолиз), наследственное заболевание, дисфункция почек, недостаток питания и/или анемия хронического заболевания. Лечение по смягчению анемии включает гормоны для увеличения производства крови (эритропоэтин), препараты железа и переливание крови. Миелосупрессивная терапия может вызвать тенденцию к легкому кровотечению, приводящему к анемии. Лекарства, которые убивают быстро делящиеся клетки или клетки крови, могут уменьшить количество тромбоцитов в крови, что может привести к синякам и кровотечению. Чрезвычайно низкий уровень тромбоцитов можно временно повысить посредством переливания тромбоцитов, и в настоящее время разрабатываются новые препараты для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. Иногда, химиотерапия откладывается, чтобы позволить восстановление уровня тромбоцитов.
Усталость
Усталость может быть следствием рака или его лечения, и может длиться в течение нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Одной физиологической причиной усталости является анемия, которая может быть вызвана химиотерапией, операцией, лучевой терапией, первичным и метастатическим заболеванием и/или питательным истощением. Было установлено, что анаэробные упражнения полезны в снижении усталости у людей с твердыми опухолями.
Тошнота и рвота
Тошнота и рвота являются двумя из самых страшных побочных эффектов, связанных с лечением рака, для онкологических больных и их семей. В 1983 г. Коутс с коллегами обнаружили, что пациенты, проходящие химиотерапию, оценили тошноту и рвоту в качестве первого и второго наиболее тяжелых побочных эффектов, соответственно. До 20% пациентов, получавших высокорвотные вещества в эту эпоху, отложили потенциально лечебные процедуры или даже отказались от них. Вызванные химиотерапией тошнота и рвота (CINV) распространены среди многих процедур и некоторых форм рака. С 1990-х были разработаны и выпущены для продажи несколько новых классов противорвотных препаратов, став почти универсальным стандартом в химиотерапии, и помогает успешно управлять этими симптомами у значительной части пациентов. Эффективное устранение этих неприятных, а иногда калечащих симптомов приводит к увеличению качества жизни пациента и более эффективным циклам лечения, в связи с более редкими остановками лечения за счет лучшей переносимости пациентом, и за счет улучшенного общего состояния здоровья пациента.
Потеря волос
Выпадение волос (алопеция) может быть вызвано химиотерапией, которая убивает быстро делящиеся клетки, другие препараты могут вызвать истончение волос. Это чаще всего временные эффекты: волосы обычно начинают расти через несколько недель после последней обработки, а иногда могут изменить цвет, текстуру, толщину и стиль. Иногда волосы имеют тенденцию к скручиванию после отрастания, и появляются «кудри химиотерапии». Тяжелая потеря волос происходит чаще всего при приеме таких препаратов, как доксорубицин, даунорубицин, паклитаксел, доцетаксел, циклофосфамид, ифосфамид и этопозид. Постоянное истончение или выпадение волос может быть следствием некоторых стандартных режимов химиотерапии.
Вызванное химиотерапией выпадение волос происходит посредством неандрогенного механизма и может проявляться, как тотальная алопеция, выпадение волос в стадии телогена или реже очаговая алопеция. Это обычно связано с системным лечением в связи с высоким митотическим уровнем волосяных фолликулов и более обратимо, чем андрогенное выпадения волос, хотя могут происходить постоянные случаи. Химиотерапия вызывает потерю волос чаще у женщин, чем у мужчин.
Охлаждение головы является средством профилактики как постоянного, так и временного выпадения волос, однако в связи с этим методом были подняты опасения.
Вторичная неоплазия
После успешной химиотерапии и/или лучевой терапии может произойти развитие вторичной неоплазии. Наиболее распространенной вторичной неоплазией является вторичный острый миелоидный лейкоз, который развивается в первую очередь после лечения алкилирующими веществами или ингибиторами топоизомеразы. У оставшихся в живых после рака в детстве более чем в 13 раз больше шансов развития вторичной опухоли в течение 30 лет после лечения, чем у населения в целом. Не все увеличенные образования можно связать с химиотерапией.
Бесплодие
Некоторые виды химиотерапевтических средств гонадотоксичны и могут привести к бесплодию. Препараты химиотерапии с высоким риском включают прокарбазин и другие алкилирующие препараты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфаном, мелфалан, хлорамбуцил и хлорметин. Препараты средней степени риска включают доксорубицин и аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин. С другой стороны, препараты с низким риском гонадотоксичности включают производные растений, такие как винкристин и винбластин, антибиотики, такие как блеомицин и дактиномицин, и антиметаболиты, такие как метотрексат, меркаптопурин и 5-фторурацил.
Женское бесплодие из-за химиотерапии, кажется, вторично по отношению к преждевременной недостаточности яичников в связи с потерей примордиальных фолликулов. Эта потеря не обязательно является прямым эффектом химиотерапевтических средств, но может быть связана с повышенной частотой инициации роста, чтобы заменить поврежденные развивающиеся фолликулы.
Пациенты могут выбрать один из нескольких методов сохранения фертильности до химиотерапии, в том числе криоконсервация спермы, ткани яичников, ооцитов или эмбрионов. Поскольку более половины онкологических больных – это пожилые люди, этот побочный эффект имеет значение только для небольшого числа пациентов. Исследование, проведенное во Франции в период между 1999 и 2011 гг., пришло к тому, что замораживание эмбриона до введения гонадотоксических средств у женщин вызвало задержку лечения в 34% случаев, и живорождение в 27% случаев выживших, которые хотели забеременеть, с периодом наблюдения от 1 до 13 лет.
Что касается химиотерапии в качестве поддерживающего здоровье режима при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, исследование пациентов на циклофосфамиде для тяжелой апластической анемии пришло к тому, что восстановление яичников произошло у всех женщин моложе 26 лет на момент трансплантации, но только у 5 из 16 женщин старше 26 лет.
Тератогенность
Химиотерапия является потенциально тератогенный во время беременности, особенно в первом триместре, до такой степени, что аборт, как правило, рекомендуется, если химиотерапия приходится на период беременности. Воздействие во втором и третьем триместре обычно не увеличивает тератогенный риск и неблагоприятные последствия для когнитивного развития, но оно может увеличить риск различных осложнений беременности и миелосуппрессию плода.
У мужчин, ранее проходивших химиотерапию или лучевую терапию, не увеличивается риск генетических дефектов или врожденных пороков развития у их детей, зачатых после терапии. Использование вспомогательных репродуктивных технологий и техник микроманипуляции может увеличить этот риск. У женщин, ранее прошедших химиотерапию, выкидыши и врожденные пороки развития не участились в последующих зачатиях. Однако при экстракорпоральном оплодотворении и криоконсервировании эмбриона, которое практикуется между курсами лечения или вскоре после него, имеются возможные генетические риски для растущих ооцитов, и, следовательно, рекомендовался скрининг младенцев.
Периферическая невропатия
30-40% пациентов, проходящих химиотерапию, сталкиваются с вызванной химиотерапией периферической невропатией (CIPN), прогрессирующим, продолжительным и зачастую необратимым состоянием, вызывающим боль, покалывание, онемение и чувствительность к холоду, начиная с кистей и стоп и иногда развиваясь до руг и ног. Препараты химиотерапии, связанные с CIPN, включают талидомид, эпотилоны, алкалоиды барвинка, таксаны, ингибиторы протеасомы и препараты на основе платины. Возникнет ли CIPN и в какой степени, определяется по выбору препарата, продолжительности использования, общему объему потребляемых средств и наличия у пациента периферической нейропатии. Хотя симптомы в основном сенсорные, в некоторых случаях страдают двигательные нервы и вегетативная нервная система. CIPN часто следует за первой дозой химиотерапии, и тяжесть ее увеличивается по мере продолжения лечения, но эта прогрессия обычно выравнивается по завершению лечения. Препараты на основе платины являются исключением; с этими препаратами, ощущение может продолжать ухудшаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. в некоторых случаях CIPN, кажется, необратима. С болью часто можно справиться посредством медикаментов или других методов лечения, но онемение обычно устойчиво к лечению.
Когнитивное ухудшение
Некоторые пациенты сообщают об усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность сосредоточиться. Это иногда называется пост-химиотерапевтическими когнитивными нарушениями, что сами пациенты прозвали «химическим мозгом».
Синдром распада опухоли
При особенно крупных опухолях и раке с высоким уровнем лейкоцитов, таких как лимфомы, тератомы и некоторые виды лейкоза, у некоторых пациентов развивается синдром лизиса опухоли. Быстрое разрушение раковых клеток приводит к высвобождению химических веществ из внутренней части клетки. После этого в крови обнаруживаются высокие уровни мочевой кислоты, калия, фосфата и кальция. Это приводит к повреждению почек, а высокие уровни калия могут вызвать сердечную аритмию. Хотя профилактика доступна и часто начинается для пациентов с крупными опухолями, это опасный побочный эффект, который может привести к смерти при отсутствии лечения.
Повреждения органов
Кардиотоксичность (повреждение сердца) особенно заметна при использовании препаратов антрациклина (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин и липосомальный доксорубицин). Причина этого, скорей всего, связана с образованием свободных радикалов в клетке и последующим повреждением ДНК. Другие химиотерапевтические агенты, которые вызывают кардиотоксичность, но с более низкой частотой, это циклофосфамид, доцетаксел и клофарабин.
Гепатотоксичность (повреждение печени) может быть вызвана многими цитотоксическими препаратами. Восприимчивость человека к повреждению печени могут изменить другие факторы, такие как сам рак, вирусный гепатит, иммуносупрессия и дефицит питательных веществ. Поражение печени может состоять из повреждения клеток печени, печеночного синусоидального синдрома (закупорка вен печени), холестаза (когда желчь не поступает из печени в кишечник) и фиброза печени.
Нефротоксичность (повреждение почек) может быть вызвана синдромом лизиса опухоли, а также за счет непосредственного действия клиренса препарата почками. Различные препараты будут влиять на различные части почки и токсичность может протекать бессимптомно (видна только на анализах крови и мочи) или может привести к острой почечной недостаточности.
Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) является распространенным побочным эффектом препаратов на основе платины, который может производить такие симптомы, как головокружение и головокружение.
Другие побочные эффекты
В число менее распространенных побочных эффектов входят покраснение кожи (эритема), сухость кожи, поврежденные ногти, сухость во рту (ксеростомия), задержку воды и сексуальное бессилие. Некоторые лекарства могут вызвать аллергические или псевдоаллергические реакции.
Специальные химиотерапевтические агенты связаны с токсичностью для конкретных органов, включая заболевания сердечно-сосудистой системы (например, доксорубицин), интерстициальные заболевания легких (например, блеомицин) и иногда вторичное новообразование (например, режим MOPP для лечения болезни Ходжкина).
Ограничения химиотерапии
Химиотерапия не действенна, и даже когда она полезна, она не может полностью уничтожить рак. Пациенты часто не понимают свои ограничения. В одном из исследований пациентов, которым был впервые поставлен диагноз неизлечимой 4-й стадии рака, более двух третей человек с раком легких и более четырех пятых больных колоректальным раком все еще верили, что химиотерапия, вероятно, вылечит их рак.
Гематоэнцефалический барьер представляет собой трудное препятствие для обхода, чтобы доставить химиотерапию в мозг. Это вызвано тем, что мозг имеет обширную систему в месте, чтобы защитить его от вредных химических веществ. Транспортеры лекарств могут откачивать препараты из мозга и клеток кровеносных сосудов мозга в спинномозговую жидкость и кровообращение. Эти транспортеры откачивают большинство химиотерапевтических препаратов, что снижает их эффективность для лечения опухолей головного мозга. Только маленькие липофильные алкилирующие агенты, такие ломустин или темозоламид, могут пересекать этот гематоэнцефалический барьер.
Кровеносные сосуды в опухоли очень сильно отличаются от тех, что можно увидеть в нормальных тканях. По мере роста опухоли, уровень кислорода в опухолевых клетках, расположенных дальше всего от кровеносных сосудов, падает (гипотоксичность). Чтобы избежать этого, они посылают сигнал для роста новых кровеносных сосудов. Вновь образованная сосудистая сеть опухоли плохо сформирована и не обеспечивает адекватное кровоснабжение во всех областях опухоли. Это приводит к проблемам с доставкой препаратов, потому что многие средства доставляются к опухоли с помощью системы кровообращения.
Эффективность химиотерапии
Эффективность химиотерапии зависит от вида рака и стадии. Общая эффективность варьируется от лечебной для некоторых видов рака, таких как определенные виды лейкемии, до неэффективной, например, при некоторых опухолях головного мозга, и ненужной в других случаях, как в большинстве случаев немеланомного рака кожи.
Даже тогда, когда невозможно обеспечить постоянное лечение, химиотерапия может быть полезной для ослабления симптомов, таких как боли, или уменьшения размера неоперабельной опухоли в надежде, что операция станет возможной в будущем.
Устойчивость
Устойчивость является основной причиной неэффективности лечения при приеме химиотерапевтических препаратов. Есть несколько возможных причин устойчивости при раке, одним из которых является наличие небольших насосов на поверхности раковых клеток, которые активно продвигают средства химиотерапии изнутри клетки наружу. Раковые клетки производят большое количество этих насосов, известных как Р-гликопротеин, чтобы защитить себя от химиотерапии. В настоящее время продолжаются исследования Р-гликопротеина и других подобных насосов, обеспечивающих отток жидкости. Лекарства для подавления функции Р-гликопротеина проходят исследования, но из-за токсичности и взаимодействия с противораковыми препаратами их развитие было трудным. Другой механизм сопротивления – это усиление гена, процесс, в котором посредством раковых клеток получают множественные копии гена. Это позволяет преодолеть эффект препаратов, которые снижают экспрессию генов, участвующих в репликации. С большим количеством копий гена, препарат не может предотвратить всю экспрессию гена и, следовательно, клетка может восстановить свою пролиферативную способность. Раковые клетки могут также вызвать дефекты в клеточных путях апоптоза (запрограммированной смерти клетки). Поскольку большинство химиотерапевтических препаратов убивает таким образом раковые клетки, дефективный апоптоз позволяет выживание этих клеток, что делает их устойчивыми. Многие химиотерапевтические препараты также могут вызывать повреждение ДНК, которое можно устранить посредством ферментов в клетке, осуществляющих восстановление ДНК. Повышающая регуляция этих генов может преодолеть повреждение ДНК и предотвратить стимуляцию апоптоза. Могут возникнуть мутации в генах, которые производят лекарственные таргетные белки, такие как тубулин, что помешает лекарству связаться с белком, приводя к резистентности к этим типам препаратов.
Новые и экспериментальные методы химиотерапии
Целевые средства терапии являются относительно новым классом противораковых препаратов, которые могут преодолеть многие проблемы, отмечаемые при использовании цитотоксических средств. Они делятся на две группы: маленькие молекулы и антитела. Массовая токсичность, отмечаемая при использовании цитотоксических средств, связана с отсутствием клеточной специфичности лекарственных средств. Они убивают любые быстро делящиеся клетки, опухолевые или нормальные. Целевые средства терапии разработаны, чтобы воздействовать на клеточные белки или процессы, которые используются раковыми клетками. Это позволяет доставить высокую дозу в раковые тканей с относительно низкой дозой в другие ткани. Так как различные белки используются различными типами рака, препараты целевой терапии используются на основе вида рака или даже пациента. Хотя побочные эффекты часто являются менее тяжелыми, чем при использовании цитотоксических химиотерапевтических препаратов, могут возникнуть угрожающие жизни эффекты. Первоначально, таргетная терапия должны была быть исключительно селективной для одного белка. Теперь ясно, что зачастую существует ряд белковых мишеней, с которыми препарат может связываться. Примером мишени для такой целевой терапии является белок, вырабатываемый филадельфийской хромосомой, генетическим поражением, обнаруживаемым обычно при хроническом миеломоноцитарном лейкозе. Этот слитый белок имеет активность фермента, который может быть ингибирован иматинибом, небольшим молекулярным препаратом.
Таргетная терапия
Транспорт для специальной нацеленной доставки нацелен на повышение эффективных уровней химиотерапии для клеток опухоли, одновременно снижая эффективные уровни для других клеток. Результатом этого должно стать увеличенное уничтожение опухоли и/или пониженная токсичность.
Конъюгаты антитело-лекарственный препарат
Конъюгаты антитело-лекарственный препарат (КАЛ) объединяют антитело, лекарство и связку между ними. Антитело нацеливается на предпочтительно экспрессируемый белок в опухолевых клетках (известен, как опухолевый антиген) или на клетки, которые может использовать опухоль, такие как клетки эндотелия кровеносных сосудов. Они связываются с опухолевым антигеном и интернализуются, где связка высвобождает лекарственное средство в клетку. Эти специально предназначенные средства доставки различаются по своей устойчивости, избирательности и выбору цели, но, в сущности, все они направлены на повышение максимально эффективной дозы, которая может быть доставлена в опухолевые клетки. Снижение системной токсичности означает, что они также могут быть использованы у более больных пациентов, и что они могут нести новые химиотерапевтические средства, которые были бы слишком токсичными, чтобы доставить через традиционные системные подходы.
Первым одобренным препаратом этого типа был гемтузумаб озогамицин (милотарг), выпущенный компанией Wyeth (ныне Pfizer). Препарат был одобрен для лечения острого миелоидного лейкоза, но в настоящее время отозван с рынка, потому что препарат не отвечал по эффективности цели в дальнейших клинических испытаниях. Два других препарата, трастузумаб эмтансин и брентуксимаб ведотин, оба проходят завершающий этап клинических испытаний, но последний уже получил ускоренное одобрение для лечения огнеупорной Ходжкинской лимфомы и системной анапластической крупноклеточной лимфомы.
Наночастицы
Наночастицы – это частицы размером 1-1000 нанометров (нм), которые могут провоцировать селективность опухоли и помогают в доставке препаратов низкой растворимости. Наночастицы можно нацеливать пассивно или активно. Пассивное нацеливание использует разницу между роквеносными сосудами опухоли и нормальными кровеносными сосудами. Кровеносные сосуды в опухоли «протекают», потому что у них имеются зазора 200-2000 нм, что позволяет наночастицам проникнуть в опухоль. Активное нацеливание использует биологические молекулы (антитела, белки, ДНК и лиганды рецептора) для предпочтительного нацеливания наночастиц на клетки опухоли. Есть много видов систем доставки наночастиц, например, кварц, полимеры, липосомы и магнитные частицы. Наночастицы, созданные из магнитного материала, также можно использовать для концентрации агентов в местах опухоли, используя применяемое снаружи магнитное поле. Они появились в качестве полезного транспорта для агентов с плохой растворимостью, таких как паклитаксель.
Электрохимиотерапия
Электрохимиотерапия – это комбинированный метод, в котором после инъекции химиотерапевтического препарата прикладываются электрические импульсы высокого напряжения местно к опухоли. Благодаря этому методу химиотерапевтические препараты, которые иным образом не могут проникнуть через мембраны клеток или делают это с трудом (например, блеомицин и цисплатин), проникают в раковые клетки. Тем самым достигается большая эффективность противоопухолевого лечения.
Клиническая электрохимиотерапия успешно использовалась для лечения кожных и подкожных опухолей в независимости от их гистологического происхождения. Во всех отчетах по клиническому использованию сообщалось, что метод безопасный, простой и высокоэффективный. По данным проекта ESOPE (Европейские стандартные рабочие процедуры электрохимиотерапии), были разработаны стандартные рабочие процедуры (СРП) для электрохимиотерапии на основе опыта ведущих европейских раковых центров электрохимиотерапии. Недавно были разработаны новые способы воздействия электрохимиотерапии для лечения внутренних опухолей, используя хирургические процедуры, эндоскопические пути или чрескожные подходы для получения доступа к обрабатываемой области.
Гипертермическая терапия
Гипертермическая терапия – это лечение рака теплом, которое может быть мощным инструментом в комбинации с химиотерапией (термохимиотерапия) или облучением для управления различными видами рака. Тепло можно применять локально в месте опухоли, что расширит кровеносные сосуды, ведущие к опухоли, чтобы к ней попало больше химиотерапевтического медикамента. Кроме того, билипидный слой клеточных мембран опухоли станет более пористым, чтобы еще больше химиотерапевтического препарата проникло в клетки опухоли.
Гипертермия также показала свою эффективность в профилактике или обращении «химиоустойчивости». Устойчивость к химиотерапии иногда развивается со временем по мере того как приживается опухоль и может преодолеть токсичность химиопрепарата. Преодоление химиоустойчивости широко изучалось в прошлом, особенно при использовании устойчивых к цисплатину клеток. Что касается потенциальной пользы того, что устойчивые к препарату клетки могут использоваться для эффективной терапии посредством объединения химиотерапии с гипертермией, было важно показать, что химиоустойчивость против нескольких противораковых препаратов (например, митоцина С, антрациклинов, BCNU, мелфалана), включая цисплатин, можно было бы обратить хотя бы частично посредством добавления тепла.
Другое применение
Некоторые препараты химиотерапии используются для лечения других заболеваний помимо рака, например, аутоиммунных расстройствах. Они часто используются в низкой дозировке, а это означает, что побочные эффекты сводятся к минимуму. Метотрексат используется в лечении ревматоидного артрита (РА), псориаза, анкилозирующего спондилоартрита и рассеянного склероза. Считается, что противовоспалительная реакция, отмечаемая при РА, вызвана увеличением уровня аденозина, что вызывает иммунносупрессию; эффектами на пути иммуннорегулирующего фермента циклоогеназы-2; снижением провоспалительных цитокинов и антипролиферативными свойствами. Хотя метотрексат используется для лечения и рассеянного склероза, и анкилозирующего спондилоартрита, его эффективность при этих заболеваниях остается неопределенной. Циклофосфамид иногда используется для лечения волчаночного нефрита, обычного симптома системной красной волчанки.
Препараты химиотерапии также используются в режимах поддержания здоровья перед пересадкой костного мозга (пересадка кроветворных стволовых клеток). Режимы поддержания здоровья используются для подавления иммунной системы реципиента, чтобы позволить трансплантату прижиться. Циклофосфамид – обычный цитотоксичный препарат, используемый таким образом, кроме того, он часто применяется совместно с тотальным облучением всего организма. Кроме того, химиотерапевтические препараты могут использоваться в высокой дозировке для постоянного удаления клеток костного мозга реципиента (миелоаблятивное поддержание) или в более низких дозах, которые предотвратят постоянную потерю костного мозга (немиелоаблятивное и пониженной интенсивности поддержание).
Профессиональные меры предосторожности
Работники здравоохранения, подвергающиеся воздействию антинеопластических агентов, должны предпринять меры предосторожности для поддержания минимального уровня воздействия. Имеется ограничение растворения цитотоксинов в Австралии и США до 20 растворов на фармацевта/медсестру, так как фармацевты, которые готовят эти препараты, или медсестры, которые могут готовить или вводить их, являются двумя профессиональными группами с наивысшим потенциальным воздействием антинеопластических агентов. Кроме того, терапевты и персонал операционных могут также находиться под воздействием в связи с лечением пациентов. Больничный персонал, например, работники, занимающиеся грузами и приемом персонала, технический персонал, работники прачечной и уборщики мусора, находятся под потенциальным воздействием этих препаратов во время работы. Повышенное использование антинеопластических агентов в ветеринарной онкологии также ставит этих работников под риск воздействия препаратов. Пути введения в организм пользователей – это поглощение кожей, вдыхание и проглатывание. Долговременные эффекты воздействия включают хромосомные аномалии и бесплодие.
Химиотерапия и животные
Химиотерапия часто используется в ветеринарной медицине аналогично человеческой медицине.
Поддерживающая терапия и реабилитация
Поддерживающая терапия и реабилитация играют важную роль в процессе лечения онкологических заболеваний, особенно после завершения курса химиотерапии. Эти методы направлены на улучшение качества жизни пациента, восстановление его физического и психоэмоционального состояния, а также на предотвращение рецидивов заболевания.
Поддерживающая терапия включает в себя использование различных медицинских и немедицинских подходов, которые помогают организму справиться с последствиями химиотерапии. К основным направлениям поддерживающей терапии относятся:
- Управление побочными эффектами: Это может включать применение противорвотных препаратов, анальгетиков, средств для улучшения аппетита и других медикаментов, направленных на облегчение состояния пациента.
- Психологическая поддержка: Психотерапия, групповые занятия и консультации с психологом помогают пациентам справляться с эмоциональными и психологическими трудностями, связанными с диагнозом и лечением.
- Физическая реабилитация: Специальные программы физической активности, адаптированные к состоянию пациента, помогают восстановить физическую силу, улучшить общее самочувствие и повысить уровень энергии.
- Диетотерапия: Правильное питание играет ключевую роль в восстановлении организма. Специально разработанные диеты могут помочь укрепить иммунную систему, улучшить обмен веществ и общее состояние здоровья.
Реабилитация после химиотерапии может включать в себя как медицинские, так и немедицинские аспекты. Важно, чтобы реабилитационные мероприятия проводились под контролем специалистов, которые могут адаптировать программу в зависимости от индивидуальных потребностей пациента.
Кроме того, реабилитация может включать в себя:
- Социальную поддержку: Взаимодействие с другими людьми, которые пережили подобный опыт, может быть очень полезным. Участие в группах поддержки помогает пациентам чувствовать себя менее одинокими и более уверенными в своем выздоровлении.
- Обучение и информирование: Обучение пациентов и их семей о заболевании, методах лечения и возможных последствиях помогает лучше справляться с ситуацией и принимать обоснованные решения о дальнейшем лечении.
Важно отметить, что поддерживающая терапия и реабилитация не являются одноразовыми мероприятиями. Это длительный процесс, который требует времени и усилий как со стороны пациента, так и со стороны медицинских работников. Эффективная поддержка может значительно улучшить качество жизни пациентов, повысить их шансы на полное выздоровление и снизить риск рецидива заболевания.
Вопрос-ответ
Какие основные препараты используются в химиотерапии?
В химиотерапии применяются различные классы препаратов, включая алкилирующие агенты, антиметаболиты, таксаны и антибиотики. Примеры таких препаратов: циклофосфамид, метотрексат, доцетаксел и доксорубицин. Выбор конкретного препарата зависит от типа рака и стадии заболевания.
Каковы наиболее распространенные побочные эффекты химиотерапии?
Наиболее распространенные побочные эффекты химиотерапии включают тошноту, рвоту, усталость, потерю аппетита, выпадение волос и снижение иммунитета. Эти эффекты могут варьироваться в зависимости от типа препарата и индивидуальной реакции пациента.
Какие методы могут помочь справиться с побочными эффектами?
Для управления побочными эффектами химиотерапии могут использоваться различные методы, такие как медикаментозная терапия для контроля тошноты, диетические изменения для улучшения аппетита и физическая активность для борьбы с усталостью. Также важно поддерживать психологическое здоровье через консультации и группы поддержки.
Советы
СОВЕТ №1
Перед началом курса химиотерапии обязательно обсудите с вашим врачом все возможные побочные эффекты. Это поможет вам быть готовым к изменениям в состоянии здоровья и позволит заранее подготовиться к их минимизации.
СОВЕТ №2
Следите за своим питанием во время химиотерапии. Убедитесь, что ваш рацион богат витаминами и минералами, чтобы поддерживать иммунную систему. Консультация с диетологом может помочь вам составить оптимальное меню.
СОВЕТ №3
Не забывайте о поддержке. Общение с другими пациентами, проходящими химиотерапию, или участие в группах поддержки может значительно улучшить ваше эмоциональное состояние и помочь справиться с трудностями.
СОВЕТ №4
Регулярно проводите контрольные обследования и следите за изменениями в своем состоянии. Это позволит вашему врачу вовремя корректировать лечение и минимизировать негативные последствия от терапии.
